Peter Parker adalah seorang siswa SMA yang terasing setelah ditinggal orang tuanya saat masih kecil, dan dibesarkan oleh Paman Ben dan Bibi May. Seperti remaja pada umumnya, Peter sedang mencoba memahami siapa dirinya dan bagaimana ia menjadi seperti sekarang. Ketika Peter menemukan sebuah koper misterius milik ayahnya, ia memulai pencarian untuk mengungkap misteri menghilangnya orang tuanya—yang membawanya langsung ke Oscorp dan laboratorium Dr. Curt Connors, mantan mitra ayahnya. Ketika Spider-Man menghadapi alter ego Connors, The Lizard, Peter harus membuat pilihan yang mengubah hidup untuk menggunakan kemampuannya dan membentuk takdirnya sebagai seorang pahlawan.
